近日，中國科協(xié)生命科學(xué)學(xué)會聯(lián)合體開展年度“中國生命科學(xué)十大進展”評選，最終確定7個知識創(chuàng)新類和3個技術(shù)創(chuàng)新類成果為2024年度“中國生命科學(xué)十大進展”。本年度入選項目具有原創(chuàng)性突出、社會意義重大的特點。

中國科協(xié)生命科學(xué)學(xué)會聯(lián)合體自2015年起開展年度“中國生命科學(xué)十大進展”評選工作，旨在推動生命科學(xué)研究和技術(shù)創(chuàng)新，充分展示和宣傳我國生命科學(xué)領(lǐng)域的重大科技成果。目前評選活動已連續(xù)開展十個年度。

此次評選出的“通用型CAR-T細胞治療復(fù)發(fā)難治性自身免疫性疾病”成功治療了嚴重難治性硬皮病和炎性肌病患者，對廣泛使用CAR-T治療和降低其治療費用起到了極大的推動作用?！癉NA斷裂感受器MRN復(fù)合物乳酸化修飾調(diào)控腫瘤化療耐藥機制”破解了腫瘤糖代謝Warburg效應(yīng)的百年謎題；發(fā)現(xiàn)阻斷DNA損傷修復(fù)的靶向藥物司替戊醇，開辟了腫瘤耐藥新領(lǐng)域。“紫杉醇生物合成”項目打通了紫杉醇生物合成途徑，是開啟紫杉醇生物制造領(lǐng)域大門的重要里程碑?！皩崿F(xiàn)一年生與多年生植物的自由轉(zhuǎn)換”項目為設(shè)計與培育多年生作物奠定了理論基礎(chǔ)。入選的研究項目均面向生命科學(xué)前沿，面向人民生命健康，聚焦解決熱點問題。

01.衰老的時空編程及干預(yù)

衰老是復(fù)雜的生物學(xué)過程，具有顯著時空異質(zhì)性。在復(fù)雜時空背景下，揭示衰老的關(guān)鍵驅(qū)動因素和開發(fā)安全有效的干預(yù)措施，是衰老科學(xué)研究面臨的重大挑戰(zhàn)。

中國科學(xué)院動物研究所劉光慧、分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心周斌、北京基因組研究所張維綺、動物研究所曲靜等團隊，通過建立體內(nèi)衰老細胞譜系示蹤技術(shù)并結(jié)合系統(tǒng)空間轉(zhuǎn)錄組，精確定位和追蹤體內(nèi)衰老細胞和微環(huán)境的動態(tài)變化，并解析其驅(qū)動器官衰老的機制；以衰老細胞為時空坐標，揭示了免疫球蛋白超載在衰老和器官失穩(wěn)中的關(guān)鍵作用；通過構(gòu)建評估生理年齡的靈長類衰老時鐘體系，為包括二甲雙胍在內(nèi)的衰老干預(yù)措施提供了量化評估工具。以上成果為衰老研究提供了新范式，拓寬了其科學(xué)邊界，也為衰老及其相關(guān)疾病的臨床干預(yù)奠定了基礎(chǔ)，受到國際專業(yè)期刊的亮點評價。

衰老的時空編程及干預(yù)

02.新型腸道菌源酶跨界調(diào)控代謝性疾病的作用機制與防治新策略

腸道菌群與疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但目前靶向菌群多為整體性干預(yù)措施，缺乏特異性治療策略，如何精準調(diào)控腸道菌群是國際生命科學(xué)研究的前沿問題。

北京大學(xué)姜長濤、喬杰及山東大學(xué)劉雙江團隊等合作，提出“腸道菌源酶跨界調(diào)控宿主穩(wěn)態(tài)”新理論，開發(fā)點擊代謝組學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)菌群宿主互作關(guān)鍵信使膽汁酸的全新修飾類型——3-酰基化修飾，鑒定了3-琥珀酰膽酸的合成酶BAS-suc，深入解析了BAS-suc介導(dǎo)的3-琥珀酰膽酸生成，進而通過菌群互作促進嗜黏蛋白阿克曼氏菌生長，修復(fù)腸屏障損傷，逆轉(zhuǎn)代謝相關(guān)脂肪性肝炎的分子機制。國際專業(yè)期刊專文評述，認為本項目“創(chuàng)新性的攻克了靶向腸道菌群的靶點發(fā)現(xiàn)與藥物研發(fā)瓶頸”。團隊進一步圍繞BAS-suc開展了工程菌構(gòu)建、激動劑開發(fā)等系列臨床轉(zhuǎn)化研究，開辟了代謝性疾病干預(yù)新路徑。

新型腸道菌源酶BAS-suc跨界調(diào)控代謝性疾病

03.通用型CAR-T細胞治療復(fù)發(fā)難治性自身免疫性疾病

長期以來，徹底治愈紅斑狼瘡、硬皮病、多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病，是全球共同面臨的醫(yī)學(xué)難題?，F(xiàn)有免疫抑制藥物雖然可在一定程度上緩解病情，卻不能完全阻止疾病的進展，反而可能帶來使人虛弱的副作用。

今年7月發(fā)表在國際專業(yè)期刊上的一項研究可能開辟自身免疫性疾病治療的新紀元。由中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院徐滬濟領(lǐng)銜、聯(lián)合華東師范大學(xué)杜冰、劉明耀團隊以及上海邦耀生物科技有限公司，采用我國自主研發(fā)的異體CAR-T細胞開展臨床研究，在全球首次成功治愈了嚴重自身免疫性疾病。

該項研究克服了傳統(tǒng)自體CAR-T細胞治療的局限性，創(chuàng)新性地對來自健康供者的細胞進行基因編輯后研制的異體通用型CAR-T細胞，在保障安全的前提下，成功治療了嚴重難治性硬皮病和炎性肌病患者，取得了顯著的療效，對廣泛使用CAR-T治療和降低其治療費用起到了極大的推動作用。

CAR-T細胞療法先驅(qū)Carl June教授稱該研究“將改變了自身免疫病的治療范式”。國際專業(yè)期刊官網(wǎng)在頭版頭條發(fā)表對該研究報道指出，“它標志著通用型CAR-T細胞治療在該領(lǐng)域的應(yīng)用和推廣進入了新階段”。徐滬濟教授因此入選相關(guān)國際專業(yè)期刊“2024年十大人物”，CAR-T細胞治療自身免疫病入選相關(guān)國際專業(yè)期刊“2024年十大科學(xué)突破”。

TyU19 的制備和使用

04.異染色質(zhì)形成機制

旁著絲粒區(qū)域由快速演化且高度重復(fù)的衛(wèi)星序列組成，該區(qū)域在不同物種間均以異染色質(zhì)狀態(tài)存在。異染色質(zhì)的概念最早于1928年提出。2000年，首類組蛋白甲基化酶SUV39H家族的發(fā)現(xiàn)使得其催化的H3K9甲基化成為旁著絲粒異染色質(zhì)的分子標志。然而，兩個長期的未解之謎是：1.旁著絲粒區(qū)是怎樣被識別并起始異染色質(zhì)形成的？2.不同物種間不保守的衛(wèi)星序列是如何被保守的分子機器所識別的？

中國科學(xué)院生物物理研究所朱冰團隊發(fā)現(xiàn)保守的鋅指蛋白ZNF512利用其非連續(xù)排布的鋅指結(jié)構(gòu)域識別富集于旁著絲粒區(qū)內(nèi)的保守的不連續(xù)的TTC序列元件，并直接招募SUV39H家族蛋白，從而起始異染色質(zhì)形成。在回答了近百年的科學(xué)困惑的同時，本發(fā)現(xiàn)也為TTC元件異常擴增導(dǎo)致FXN基因異染色質(zhì)化并誘發(fā)共濟失調(diào)癥提供了機制性解釋。

脊椎動物中旁著絲粒異染色質(zhì)的從頭建立機制

05.紫杉醇生物合成

紫杉醇是全球銷量第一的植物天然廣譜抗癌藥物。然而，紫杉醇生產(chǎn)高度依賴紅豆杉資源和化學(xué)合成，環(huán)境污染大，生產(chǎn)成本高。打通紫杉醇生物合成通路是半個世紀以來全世界廣泛關(guān)注的重大挑戰(zhàn)性難題，對于保障人們生命健康和生態(tài)環(huán)境安全具有重要意義。

中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)業(yè)基因組研究所閆建斌團隊聯(lián)合北京大學(xué)雷曉光等團隊，發(fā)現(xiàn)了紫杉醇生物合成途徑中的關(guān)鍵酶，闡明了顛覆傳統(tǒng)認知的紫杉醇關(guān)鍵藥效基團的形成機制，實現(xiàn)了紫杉醇前體巴卡亭III分子的異源合成，打通了紫杉醇生物合成途徑。該成果被認為是開啟紫杉醇生物制造領(lǐng)域大門的重要里程碑，標志著“中國在紫杉醇生物合成理論和技術(shù)上處于世界領(lǐng)先地位”，成為“加強基礎(chǔ)研究，培育新質(zhì)生產(chǎn)力（科技自立自強）”和“勇當(dāng)高水平科技自立自強的排頭兵”的典范等。

紫杉醇獨特四元環(huán)結(jié)構(gòu)的酶學(xué)機制與前體分子合成途徑的異源重建

06.實現(xiàn)一年生與多年生植物的自由轉(zhuǎn)換

培育和推廣多年生作物對于推動農(nóng)業(yè)可持續(xù)性發(fā)展和應(yīng)對未來氣候變化具有重要意義。然而，由于缺乏研究模式，實驗周期長，“多年生特性是由什么基因來決定的”一直是一個難以破解的“黑匣子”。

中科院分子植物科學(xué)卓越中心王佳偉研究組通過構(gòu)建跨物種遺傳群體和正向遺傳學(xué)手段，成功定位了控制植物多年生生活習(xí)性的三個關(guān)鍵MADS-box基因。這些基因的劑量疊加決定了植物的多年生特性。尤為引人注目的是，僅通過引入這三個基因中的一個到一年生植物中，就足以改變其生活史策略，使一年生植物轉(zhuǎn)變?yōu)槎啻谓Y(jié)實多年生植物。該研究首次克隆了決定植物壽命長短的關(guān)鍵基因，并實現(xiàn)了一年生與多年生植物的自由轉(zhuǎn)換，相關(guān)成果為設(shè)計與培育多年生作物奠定了理論基礎(chǔ)，并入選相關(guān)國際專業(yè)期刊2024年度最佳論文之一。

一年生與多年生植物的自由轉(zhuǎn)換

07.缺血性腦血管病再灌注治療創(chuàng)新藥物與方法

腦血管病是我國居民致殘和死亡的第一位原因，其中80%為缺血性腦血管病，而降低致殘的最有效手段之一就是靜脈溶栓，但靜脈溶栓藥物阿替普酶存在全球短缺、我國完全依賴進口和溶栓治療時間窗窄等臨床難題。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍團隊實現(xiàn)了我國溶栓用藥選擇從1種到4種的飛躍、擴大時間窗靜脈溶栓方案使溶栓治療的適應(yīng)證人群增加90%，徹底解決了溶栓治療的“卡脖子”難題、推動了新型溶栓藥物上市。相關(guān)國際專業(yè)期刊同期述評“該項成果為新型溶栓藥在缺血性卒中領(lǐng)域的應(yīng)用提供了證據(jù)”，“為卒中治療領(lǐng)域的巨大飛躍”，“其試驗結(jié)果是令人信服的”。

缺血性腦血管病再灌注治療創(chuàng)新藥物

08.DNA斷裂感受器MRN復(fù)合物乳酸化修飾調(diào)控腫瘤化療耐藥機制

放化療是癌癥治療的重要手段，但隨著治療的深入，腫瘤細胞會逐漸產(chǎn)生耐藥性，成為治療的一大挑戰(zhàn)。DNA斷裂感受器復(fù)合體MRE11-RAD50-NBS1（MRN復(fù)合物）介導(dǎo)的高效DNA修復(fù)能力能夠修復(fù)這些損傷，從而降低藥物的細胞毒性，導(dǎo)致化療耐藥性增強。

中山大學(xué)張常華、何裕隆、尹東團隊，聯(lián)合同濟大學(xué)袁健、東南大學(xué)顧忠澤以及英國癌癥研究院Axel Behrens團隊，深入研究發(fā)現(xiàn)乳酸可以促進MRN復(fù)合物中的NBS1和MRE11蛋白發(fā)生乳酸化修飾，增強復(fù)合物的組裝和功能，激活同源重組修復(fù)，提高腫瘤細胞對放化療的抵抗力。研究成果實現(xiàn)了兩個“從0到1”的突破：破解了腫瘤糖代謝Warburg效應(yīng)的百年謎題；發(fā)現(xiàn)阻斷DNA損傷修復(fù)的靶向藥物司替戊醇。相關(guān)國際專業(yè)期刊評價“該研究具有劃時代意義，開辟腫瘤耐藥研究新領(lǐng)域”。

MRN復(fù)合物NBS1（左圖）和MRE11（右圖）乳酸化修飾促進DNA損傷修復(fù)誘導(dǎo)腫瘤化療耐藥的分子機制

09.精準分期和分子分型指導(dǎo)的鼻咽癌免疫治療新策略

中山大學(xué)腫瘤防治中心孫穎教授團隊針對鼻咽癌臨床分期不精準、缺乏分子指標、晚期療效差，取得如下成果。

首先建立了包括6個中心9273例的大樣本鼻咽癌人群隊列，采用影像學(xué)和大數(shù)據(jù)等技術(shù)，提出了新的臨床分期標準；同時采用循環(huán)游離DNA液體活檢技術(shù)，繪制了EB病毒DNA動態(tài)變化圖譜，創(chuàng)新性地首次提出動態(tài)分子分型；通過國際公認的前瞻性、多中心、平行對照臨床試驗，首次證實在傳統(tǒng)放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用PD-1抑制劑免疫治療，將高?；颊叩闹委熓★L(fēng)險降低了42%，毒副反應(yīng)可控。研究成果已經(jīng)被美國臨床分期標準、國際UpToDate及中國臨床腫瘤學(xué)會CSCO指南采納，在國內(nèi)外推廣應(yīng)用，標志著鼻咽癌進入了新的免疫治療時代。上述研究由中國學(xué)者獨立完成，發(fā)表于國際專業(yè)醫(yī)學(xué)期刊，其中一篇為期刊封面論文。

精準分期和分子分型指導(dǎo)的鼻咽癌免疫治療新策略

10.共生菌環(huán)境干預(yù)阻斷蚊媒病毒流行

蚊媒病毒性傳染病對全球公共衛(wèi)生安全構(gòu)成嚴重威脅。然而，針對大多數(shù)蚊媒病毒性傳染病尚無特效藥物或疫苗，嚴重缺乏治療預(yù)防措施。

清華大學(xué)程功、朱毅斌團隊與云南省畜牧獸醫(yī)科學(xué)院王靜林、華大生命科學(xué)研究院王達希合作，從云南邊境地區(qū)鑒定出一種可顯著降低蚊蟲病毒易感性的環(huán)境共生菌Rosenbergiella_YN46，揭示了其阻斷病毒傳播的分子機制，為發(fā)展基于共生菌的生態(tài)友好型蚊媒病毒防控理論奠定了新基礎(chǔ)。通過在云南登革熱疫區(qū)的現(xiàn)場干預(yù)研究，團隊實現(xiàn)了白紋伊蚊腸道中 Rosenbergiella_YN46的穩(wěn)定定植，有效阻斷病毒在野外傳播。該成果為蚊媒病毒性傳染病防控提供了綠色、可持續(xù)的新路徑，奠定了基于微生物組調(diào)控的病媒生物防控體系基礎(chǔ)，為公共衛(wèi)生防控從化學(xué)干預(yù)向生態(tài)型策略的轉(zhuǎn)型提供了新思路。

共生菌環(huán)境干預(yù)阻斷蚊媒病毒流行

供稿：中國科協(xié)生命科學(xué)學(xué)會聯(lián)合體

策劃：王董瑞

特約編輯：任  燕

責(zé)編：胡安妮

審核：張敬一

值班編委：譚華霖