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結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的一個(gè)古老而迄今依然威脅人類(lèi)健康的重要疾病和重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，僅2019年，全球結(jié)核病死亡人數(shù)超過(guò)100萬(wàn)，新發(fā)結(jié)核病例約1000萬(wàn)。此外，出現(xiàn)耐藥結(jié)核病、廣泛耐藥結(jié)核病和人類(lèi)免疫缺陷病毒共感染進(jìn)一步惡化了結(jié)核病的治療。現(xiàn)在，結(jié)核病的治療往往是一個(gè)周期長(zhǎng)且費(fèi)用昂貴的過(guò)程。目前，預(yù)防結(jié)核病的疫苗只有一種，即卡介苗。然而，卡介苗只對(duì)兒童有良好的預(yù)防效果，對(duì)成年人的有效率在0%到80%之間波動(dòng)變化。因此，開(kāi)發(fā)新的、有效的藥物和疫苗來(lái)治療和預(yù)防結(jié)核病仍然迫切和重要。

結(jié)核分枝桿菌表面覆蓋著一層厚厚的蠟狀細(xì)胞壁，從而對(duì)化學(xué)治療藥物的進(jìn)入形成了一個(gè)巨大的和復(fù)雜的屏障。抑制細(xì)胞壁的生物合成是目前一些成功的一線藥物的主要作用機(jī)制。阿拉伯半乳聚糖（AG）是結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的主要成分之一，是研發(fā)治療結(jié)核病的藥物、疫苗和診斷方法的重要分子。最近，中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室肖國(guó)志專(zhuān)題組通過(guò)基于糖基鄰（1-苯基乙烯基）苯甲酸脂（PVB）的正交一鍋糖苷化反應(yīng)策略（Acc. Chem. Res.2025, 58, 2350），模塊化高效合成結(jié)核分枝桿菌阿拉伯半乳聚糖92糖1（圖1）。同時(shí)，子結(jié)構(gòu)多糖序列14糖2，30糖3和50糖4也被合成用于構(gòu)效關(guān)系研究。使用分子動(dòng)力學(xué)模擬和核磁共振光譜進(jìn)行構(gòu)象分析，以及在人體細(xì)胞模型中對(duì)阿拉伯半乳聚糖1–4的免疫學(xué)研究表明，表面暴露的30糖3僅引發(fā)適度的 NF-κB 激活，同時(shí)保持細(xì)胞活力。

該研究成果以Chemical Synthesis of Arabinogalactans from theMycobacteriumtuberculosisCell Wall up to the 92-mer and Structure–Conformation–Activity Relationship Studies為題發(fā)表在《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202515896）。該工作的第一作者為馬雨欣博士生，共同第一作者為Ferran Nieto-Fabregat博士和范韓纓子碩士。該研究成果得到了國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金項(xiàng)目等的大力資助。

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圖1結(jié)核分枝桿菌阿拉伯半乳聚糖92糖1的一鍋法合成

文：肖國(guó)志專(zhuān)題組