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原創(chuàng) 王永翠 中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所

肝細(xì)胞癌是常見(jiàn)惡性腫瘤，目前藥物尚無(wú)法滿(mǎn)足臨床需求，仍需尋找新的治療靶點(diǎn)及先導(dǎo)分子。中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳紀(jì)軍研究團(tuán)隊(duì)近年來(lái)致力于蒿屬植物中抗肝癌活性倍半萜二聚體的發(fā)現(xiàn)、合成與結(jié)構(gòu)優(yōu)化、作用機(jī)制與靶標(biāo)及創(chuàng)新藥物研究。團(tuán)隊(duì)前期從蒿屬植物中發(fā)現(xiàn)系列具有顯著抗肝癌活性的倍半萜二聚體—活性顯著強(qiáng)于相應(yīng)單體。基于仿生的Diels-Alder反應(yīng)，構(gòu)建了倍半萜二聚體的合成方法。

基于深度學(xué)習(xí)的多模態(tài)模型能夠高效挖掘腫瘤多組學(xué)數(shù)據(jù)揭示新的治療靶點(diǎn)。團(tuán)隊(duì)提出DLCP模型，通過(guò)對(duì)腫瘤多組學(xué)數(shù)據(jù)與患者生存信息的高效整合，實(shí)現(xiàn)了對(duì)肝細(xì)胞癌患者的分子分型、預(yù)后生物標(biāo)志物識(shí)別并推薦了潛在的抗肝癌優(yōu)勢(shì)分子。DLCP實(shí)現(xiàn)了肝癌高、低?；颊叩姆肿臃中?，篩選到預(yù)后生物標(biāo)志物Rac 家族成員RAC1。通過(guò)分子對(duì)接、動(dòng)力學(xué)模擬及課題組前期開(kāi)發(fā)的基于深度學(xué)習(xí)的化合物靶點(diǎn)預(yù)測(cè)模型CIPHEN，DLCP模型成功篩選到倍半萜二聚體衍生物KGA-1083b。實(shí)驗(yàn)表明KGA-1083b對(duì)三株肝癌細(xì)胞（SK-Hep-1，HepG2，Huh7）均顯示出顯著抑制活性，IC50均低于10 μM， SPR 實(shí)驗(yàn)獲得KD值17.3 μM，CETSA實(shí)驗(yàn)表明 KGA-1083b 可以使得RAC1 的熱穩(wěn)定性增加。綜上，DLCP 為將深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于癌癥預(yù)后分析方面提供了一個(gè)成功的范例，它通過(guò)整合多樣化的多組學(xué)數(shù)據(jù)和臨床表型揭示了肝細(xì)胞癌發(fā)展的分子機(jī)制，加速了候選藥物分子的發(fā)現(xiàn)。

近日，該研究工作以Deep learning facilitated discovery of prognosis biomarkers and their ligands to improve liver cancer treatment及Compound-protein interaction prediction basedonheterogeneousnetworkrevealspotentialantihepatomaagents為題發(fā)表在國(guó)際外科雜志International Journal of Surgery.（DOI: 10.1097/JS9.0000000000003455）及iScience（iScience 2024;27: 110418.）。中國(guó)科學(xué)院昆明植物所王永翠研究員為論文的第一及通訊作者。上述研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、云南省科技領(lǐng)軍人才項(xiàng)目和云南省基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目等的支持。

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文：王永翠