中藥益智又名益智仁，是姜科植物益智(Alpinia oxyphylla Miq.)的干燥成熟果實，是我國 “四大南藥”之一。益智性辛溫，具暖腎固精縮尿，溫脾止瀉攝唾功效，中醫(yī)應用歷史悠久，多用于治療腎虛遺尿、小便頻數(shù)、遺精白濁、脾寒泄瀉等。中藥益智主要含有倍半萜、二芳基庚烷、二萜、單萜、黃酮等成分，具有神經(jīng)保護、抗阿爾茨海默病、抗抑郁、降血糖、保護腎功能、抗癌、抗菌、抗氧化等活性。

中國科學院昆明植物研究所植物化學與天然藥物全國重點實驗室耿長安團隊長期致力于姜科藥用植物的活性研究與應用開發(fā)，前期從草果、砂仁、山柰等姜科中藥發(fā)現(xiàn)系列降糖活性分子，揭示了其降糖分子機制。近期研究團隊以促GLP-1分泌和不同酶抑制活性為導向，從中藥益智的活性部位分離鑒定系列倍半萜和二芳基庚烷類成分，特別是從中首次發(fā)現(xiàn)3,4-裂桉烷倍半萜和C-C鍵相連的二芳基庚烷二聚體，豐富了益智中活性成分的結(jié)構(gòu)類型?；钚匝芯勘砻鳎潘赏楹丸裢樾捅栋胼瓶赏ㄟ^上調(diào)GLP-1 前基因的轉(zhuǎn)錄和剪切蛋白表達促進GLP-1分泌，其分子機制與Ca2 /CaMKII和PKA通路相關(guān)，但不作用于TGR5和GPR119受體。此外，益智中不同類型的倍半萜還具有α-glucosidase和PTP1B抑制活性，具有潛在的降糖作用(J. Agric. Food Chem. 2023, 71,16148)。

在中醫(yī)理論中，益智具有收斂和補腎陽功效。該研究基于益智的補腎陽作用發(fā)現(xiàn)其中的黃酮和二芳基庚烷類成分具有BACE1 抑制活性，特別是yakuchinone B 以非競爭/反競爭混合方式抑制BACE1活性，結(jié)構(gòu)中的OH-4'與Ser36和Ile126殘基形成氫鍵，是重要的活性位點。進一步與云南中醫(yī)藥大學陳興龍副教授團隊合作，發(fā)現(xiàn)4個化合物對Aβ-誘導的BV2細胞損傷具有保護作用，其分子機制與抑制BACE1活性，下調(diào)BACE1蛋白表達，增強溶酶體自噬有關(guān)(Fitoterapia, 2024, 178,106157)。上述研究表明，中藥益智的活性成分除具有降糖作用外，還具有治療糖尿病認知障礙的潛力。

圖1 中藥益智中的新二芳基庚烷和倍半萜及降糖和神經(jīng)保護作用

二芳基庚烷是益智的主要降糖活性成分之一，研究團隊基于二芳基庚烷的基本骨架通過骨架躍遷和官能團替換策略，設計合成了24個新型α-葡萄糖苷酶抑制劑，構(gòu)效關(guān)系分析表明4-氰基為關(guān)鍵藥效團，揭示電子效應是酶抑制活性的決定因素。特別是4-氰基取代衍生物5c具有顯著的α-葡萄糖苷酶抑制活性(IC50=18.1 μM)，是阿卡波糖活性的17倍。通過多光譜分析和分子對接研究了該分子的酶抑制機制，表明主要通過焓-熵協(xié)同驅(qū)動機制與α-葡萄糖苷酶發(fā)生可逆結(jié)合，作用模式包含氫鍵作用、靜電作用和疏水作用，誘導酶二級結(jié)構(gòu)改變，從而降低酶的表面疏水性。同時，該化合物對α-葡萄糖苷酶的抑制活性受大分子擁擠環(huán)境的顯著影響，提示空間位阻效應和疏水分配作用在配體-靶標識別中的重要性。該化合物能劑量依賴地降低淀粉和蔗糖負荷小鼠的血糖水平，具有潛在的降糖作用(Eur. J. Med. Chem., 2025, 300,118161)。綜上，該研究發(fā)現(xiàn)的新型二芳基戊烷類分子，具有強效的體外和體內(nèi)α-葡萄糖苷酶抑制活性以及良好的藥代特性，是一類新型抗糖尿病藥物候選分子。

圖2 新型二芳基戊烷衍生物抑制α-葡萄糖苷酶的機制和體內(nèi)降糖作用

上述研究發(fā)表于國際期刊Eur. J. Med. Chem., 2025, 300,118161、Fitoterapia, 2024, 178,106157和J. Agric. Food Chem. 2023, 71,16148，耿長安專題組的廖祥明博士生、葛翠翠碩士和崔粲碩士分別為論文的第一作者;相關(guān)成果以中國科學院昆明植物研究所為專利權(quán)人申請中國發(fā)明專利2項(ZL202310262812.2、202511257427.4)。該研究得到中國科學院B類先導專項、“西部之光”西部交叉團隊項目以及云南省杰青項目等資助。